נק' מוניטין:
45
למרבית הקוראים שאין להם רקע מדעי בהכשרתם, קרוב לוודאי עולה בליבם תמיהה ותהייה לגבי הכותרת של הפוסט: "מה פתאום שגורמי סביבה, אליהם נחשף אדם מסוים, ישפיעו על צאצאיו העתידיים? בטח ובטח הם לא אמורים להשפיע כאשר מדובר בדור שלישי ומעלה". האומנם?
מזה שנים רבות, בזכות הרפואה והמדע, כל אדם בר דעת מבין ויודע שגורמי סביבה שונים (תזונה, פעילות גופנית, טראומה, לחץ נפשי ואחרים) משפיעים על גופו של האדם הנחשף לגורמים הללו. גופו מגיב בהתאם לגורם החשיפה, והתגובה עלולה לבוא לידי ביטוי במגוון שינויים, כגון: שינוי בהרכב הגוף, שינויים הורמונאליים, שינויים פסיכולוגיים ושינויים פיסיולוגיים הבאים לידי ביטוי בבריאות ובחולי של אותו אדם. יחד עם זאת, עולה השאלה: האם גורמים אלו עשויים (לטובה) או עלולים (לרעה) להשפיע גם על הצאצאים העתידיים של אדם זה? האם גורמי סביבה אלו מסוגלים להשפיע על תכונותיהם, התנהגותם ובריאותם של צאצאים עתידיים, לעצב את דמותם הפיסית או הרוחנית ולקבוע את גורלם הבריאותי... הרבה לפני שבכלל נולדו?
למרות שעדיין רב הנסתר על הגלוי, קרוב לוודאי שהתשובה היא כן! וככל שחולפות השנים בתחום המחקר המדעי, אנו מבינים יותר ויותר את המנגנון כיצד זה קורה? לתחום הזה קוראים "אפיגנטיקה".
עד לפני מספר עשרות שנים (למעשה עד שנות ה- 40, שם החל לראשונה להיחקר תחום האפיגנטיקה בתחילת דרכו. תחום שתפס תאוצה של מחקר מדעי רק בשנים האחרונות) היה ברור לכולם שה-DNA של האדם הוא זה בלבד שעובר מהורה לצאצא, ולכן השפעות סביבתיות אשר חווה האדם לא ישפיעו כלל על הצאצאים שלו (כיוון שאין להשפעות אלה התבטאות בגנים, כך חשבו בעבר). על פי תורתו של דרווין (צ'ארלס רוברט דרווין, הידוע כ-"אבי תורת האבולוציה") היה ברור כי שינויים בגנום של האדם יופיעו רק במהלך אבולוציה של אלפי שנים, על פני מאות רבות של דורות, בדיוק כמו שהתפתח האדם הקדמון לאדם המודרני של היום. תורת דרווין לא לקחה בחשבון את האפשרות ששינויים כאלה בגנום האנושי עלולים/עשויים להופיע כבר אחרי 1-2 של דורות, לעבור מהורים לצאצאים! מהלך אפשרי שכזה כלל לא עלה על הדעת בתחום המדעי. האומנם?
תכירו את מדע האפיגנטיקה:
אפיגנטיקה היא ענף במדעי החיים החוקר האם (וכיצד?) יכול המבנה הגנטי של אורגניזם (ייצור חי) להשתנות במהלך חייו? ובמקרים יותר מורכבים, האם השינוי הזה מסוגל לעבור בתורשה לדור הבא של צאצאיו? תחום האפיגנטיקה הפך לאחד הנושאים היותר מרתקים בתחום המדע, במיוחד כי מדובר בשינויים שאינם ברצף ה- DNA עצמו, אלא בחומרים שונים הנקשרים אל ה- DNA ובתהליכים המתקיימים על המבנה שלו (מכאן גם מגיע השם אפיגנטיקה = "אפי" ביוונית זה "על גבי", ולכן אפיגנטיקה פירושה: על-תורשתי/ מעל הגנים / בנוסף למבנה הגנטי של ה- DNA).
למעשה, אפיגנטיקה (Epigenetics) היא תחום בביולוגיה העוסק בשינויים אפשריים של הפנוטיפ (הביטוי הפיזי של תכונה גנטית) על ידי גירויים מהסביבה החיצונית (כדוגמת דיאטה, לחץ נפשי, טראומה, אורח חיים ועוד). את השימוש הראשוני במושג אפיגנטיקה מייחסים לחוקר "קונרד הל וודינגטון", שבשנת 1942 הגדיר את האפיגנטיקה כענף בביולוגיה אשר עוסק באינטראקציות בין הגנים לתוצריהם, ובסופו של תהליך הופכות האינטראקציות הללו את הפנוטיפ ליצור חי. למעשה, שנות ה- 40 היו לתחילת הדרך בתחום האפיגנטיקה שבה העלו לראשונה השערות מדעיות שהסביבה כן מסוגלת להשפיע (לטוב ולרע) על צאצאיו של האדם. מאז התקופה ההיא, תחום זה עבר שינויים רבים במהלך השנים האחרונות והתייצב על משמעותו רק בשנות ה- 90. לבסוף, החל משנות ה- 2000 ואילך, כאשר מחקרי הגנטיקה והאמצעים הביו טכנולוגים לחקירה תפסו תאוצה רצינית, החלו לחקור יותר ויותר את הענף המרתק הזה ולהוכיח כי בטענה החדשה יש דברים בגו.
תחילת המחקרים המדעיים באפיגנטיקה החלו דווקא דרך מחקרים שאינם גנטיים, אלא דרך מחקרים תצפיתיים שבחנו התנהגות בקרב צאצאים (כלומר, האם התנהגות שנוצרה אצל אחד ההורים במהלך חייו של ההורה מועברת גם לצאצא שלו?). רק בהמשך, עם פיתוח שיטות מחקר מדעיות מתקדמות בתחום הגנטיקה, החלו לבצע גם מחקרים גנטיים לאיתור השינויים המבנים המתקיימים בגנים של ההורה ושל הצאצא.
כדוגמה לניסוי שלא כלל שיטות לחקירת מנגנון גנטי, אתאר מחקר על עכברים שנערך באוניברסיטת אמורי באטלנטה שמטרתו הייתה להוכיח השפעה אפיגנטית בקרב צאצאים (הערה: אני באופן אישי נגד מחקרים בבעלי חיים). במחקר נתנו החוקרים לעכברים מכות חשמל קלות בזמן שהם הריחו ריח של חומר הנקרא אצטופנון (Acetophenone, ריח המזכיר פריחה של עצי דובדבן). בכל פעם שהעכברים התכווצו ממכת החשמל ניתן להם במקביל גם החומר עם הריח הנוכחי. עם הזמן, כתוצאה מהשילוב של השניים, נוצרה התניה בקרב העכברים עד שהם החלו להתכווץ בכל פעם שנתנו להם להריח את האצטופנון, גם כאשר לא נתנו להם בכלל מכות חשמל. המעניין הוא, וזה החלק המרכזי במחקר, שהצאצאים שלהם, כולל הדור השלישי שאחרי, אופיינו גם הם בהתכווצות ופחד כאשר פוזר ריח האצטופנון, זאת למרות שאלו מעולם לא נחשפו למכות חשמל בתגובה לאותו הריח.
באופן דומה של הוכחת רמזים אפיגנטיים הקשורים בתכונות והתנהגויות שעוברות אל הצאצא, נעשו מחקרים גם על בעלי חיים נוספים, החל מדבורים ועד בעלי חיים יונקים. אומנם תחום המחקר בקרב בני אדם הוא לא רב במיוחד, אבל בחקר בני אדם נבדקה השפעה כזו בעיקר באוכלוסיות של ניצולי שואה וצאצאיהם, ויוצאי מלחמת וייטנאם וצאצאיהם. אוכלוסיות אלה נחשפו לגורמי טראומה בתקופתם וההשפעה לכך הופיעה גם בקרב הצאצאים שלהם עם סמנים המזכירים את החוויה שעברו הוריהם.
מחקרים הכוללים בדיקת שינויים גנטיים על פני ה- DNA, והסבר של המנגנון הביולוגי לכך, הם מחקרים הרבה יותר מורכבים ומסובכים. על מנת להוכיח במחקרים גנטיים כאלה שהורשה אפיגנטית אכן מתקיימת בבני אדם, יש להוכיח שהשינויים האפיגנטיים הללו מתקיימים בגמטות (גמטות הן תאי זוויג/ תאי רבייה/ תאי מין/ תאים המכילים מחצית מכמות הכרומוזומים שיש בשאר התאים האחרים בגוף. אצל אישה הגמטות הן תאי ביצית, ואצל הזכר הגמטות הן תאי זרע. מפגש בין התאים הללו יוצר את הצאצא המשותף שלהם יחד).
למעשה שינויים גנטיים המתקיימים בתאי המין עשויים (לטובה) או עלולים (לרעה) לעבור גם לצאצא, ומכאן אם ייווכח שינוי גנטי כזה אז זה יעיד על הורשה אפיגנטית לצאצאים בדור הבא. לעומת זאת, שינויים אפיגנטיים המתקיימים רק בתאים סומטיים (בגנטיקה המושג תא סומטי מתייחס לכל אחד מתאי הגוף שהוא אינו תא מין, לדוגמה: תאי עור, תאי שריר, תאי כבד וכדומה) למעשה ישפיעו רק על האדם עצמו הנושא את התאים שעברו שינוי, אך שינויים אלו לא אמורים לעבור לצאצאים העתידיים שלו, ובתנאי שתאי המין שלו לא עברו גם הם את השינוי הגנטי המדובר.
אם כך, הכיצד נסביר את המנגנון האפיגנטי שבו הגורמים הסביבתיים יכולים להשפיע על צאצאיו של האדם ולעבור אליו בתורשה? התשובה לכך קשורה בתהליכים משתנים המתקיימים על גבי ה- DNA, ולא במבנה ה-DNA עצמו. אספר לכם שבשנת 1975 הגנטיקאים ארתור ריגס מארה"ב ורובין הולידיי מבריטניה (כל אחד בנפרד) הגיעו לאותה מסקנה שהגנים הם אומנם קבועים, אך הם יכולים להתבטא באופן שונה בתגובה למערך שלם של גירויים חיצוניים. שני החוקרים הללו "זכו" להתעלמות של הממסד המדעי כיוון שהם בעצם קראו תיגר על קביעתו הנחרצת של דרווין, לפיה ה- DNA משתנה רק בתהליך איטי, ארוך וכזה הנמשך על פני דורות רבים במשך אלפי השנים. הם טענו בעצם שבתגובה לגירויים חיצוניים, תפקודו של ה- DNA עלול להשתנות מהר מאוד, אפילו בדור אחד בלבד. הטענה שלהם אז הקדימה את זמנה, כי לא היה לה מספיק גיבוי מדעי של מחקרים גנטיים כמו היום. כיום, בתחום המדע, אנו מבינים כי מלבד תרגום ה- DNA עצמו ליצירת חלבונים שונים וקבועים בתוך התא (כמו תבנית קבועה שנכתבה מראש) ישנם גם תהליכים נוספים שמתרחשים על גבי סליל ה-DNA, ובעצם הגנים שלנו משתנים על ידי הסביבה כל הזמן דרך "תגיות כימיות" שנקשרות ל- DNA והופכות לחלק אינטגראלי ממנו. תהליכים אלו הם למעשה תהליכים אפיגנטיים.
מספר מנגנונים גנטיים שונים תוארו בספרות המדעית עד כה (לפחות 5 מנגנונים כאלה) המביאים לשינוי מבני של סליל ה- DNA, או לייתר דיוק, לשינוי מבני של הכרומטין שהוא סליל ה- DNA יחד עם החלבונים הנלווים אליו. מבין ה- 5 המנגנונים, להלן שני מנגנונים עיקריים הנחקרים ביותר בתחום האפיגנטיקה:
א. מתילציה של סליל ה- DNA עצמו (תהליך הנקרא DNAme).
מתילציה היא תהליך כימי של חיבור קבוצת מתיל (CH3) לחומרים שונים בתא. במקרה הנוכחי של פוסט זה, מדובר במתילציה של נוקליאוטידים המרכיבים את ה- DNA.
ב. מודיפיקציות של היסטונים (תהליך הנקרא HPTMs).
היסטונים הם חלבונים כדוריים האחראיים לאריזת ה-DNA בכרומוזומים שבתוך גרעין התא, ולהם גם מעורבות בבקרה של ביטוי גנים (הפעלה או השתקה של ביטוי גנים שונים). מודיפיקציות של היסטונים כוללים מגוון תהליכים, בהם: מתילציה של היסטונים, פוספורלציה של היסטונים, אצטילציה של היסטונים, אוביקיוטציה של היסטונים... ועוד. גם במקרה זה, המודיפיקציה העיקרית המתרחשת בהסיטונים לאחר תהליך התרגום שלהם היא תהליך של מתילציה.
מעריכים כיום, שגורמי הסביבה החיצוניים שאנו נחשפים אליהם (לחץ נפשי, טראומה, פעילות גופנית, תזונה, תרופות, גירויים פסיכולוגיים ואורח חיים שונה) מגבירים את המתילציה על גבי סליל ה- DNA, או בחלבוני ההיסטון, ולמרות שהרכב הסליל עצמו לא משתנה, הביטוי שלו (הפעלה או השתקה) ביצירת החלבונים הנדרשים לתא כן ישתנה, ואם הוא יופיע גם בתאי מין אז השינוי הזה יהפוך להישאר קבוע בדורות הבאים. אם כך יהיה הדבר, אז התכונות הפיסיולוגיות של הצאצא, התגובות הפסיכולוגיות שלו, מדדי הבריאות והחולי שלו יושפעו מגירויים מקדימים אלו.
# להלן תמונה המתארת את שני המנגנונים האפיגנטיים שתיארתי להלן:
https://en.wikipedia.org/wiki/Epigenetics…
האם ישנם מחקרים גנטיים בבני אדם?
שינויים אפיגנטיים בבני אדם כבר הוכחו בתאים סומטיים (תאים שאינם תאי מין), דבר המעיד על שינויים בגנטיקה של האדם עצמו כתוצאה מחשיפה לגורם חיצוני כל שהוא. דוגמה אחת למחקר כזה הוא מחקר שפורסם בשנת 2012 אשר הראה כי לתזונה או לתרופות קיימת השפעה אפיגנטית. המחקר הראה ששתייה מופרזת של אלכוהול עלולה לגרום לשינויים נרחבים בביטוי גנים במוח האנושי, שחלקם תורמים להתמכרות לאלכוהול. בנתיחה לאחר המוות של מוחות אנושיים זיהו סמנים של שינויי הכרומטין במוח, לעומת אנשים שלא שתו אלכוהול. הבדלים של מתילציה ב- DNA ומודיפיקציה בהיסטונים נמצאו בין השניים.
# להלן קישור למחקר:
http://www.jneurosci.org/content/32/5/1884.full.pdf+html
ברגע שהחל חקר האפיגניקה לתפוס תאוצה בקיום מחקרים על בעלי חיים ממשפחת היונקים (גם בני אדם משתייכים לקבוצה זו), גברה הסקרנות המדעית סביב השאלה: האם גורמי סביבה שונים יכולים לגרום לאדם להוריש תכונות אפיגנטיות המובילות למחלות כרוניות בקרב הצאצא?
מחקר אפיגנטי פורץ דרך, בבני אדם, פורסם לאחרונה (לפני שלושה שבועות, 12.8.15) על יהודים ששרדו את השואה ועל הצאצאים שלהם. המחקר כלל 32 גברים ונשים יהודים, שהיו במחנות הריכוז בשואה, או שהיו עדים לזוועות ולעינויים, או שנאלצו להסתתר במהלך מלחמת העולם השנייה (אוכלוסייה זו הוגדרה כסובלת מטראומת אירועי השואה). במחקר ניתחו החוקרים גם את הגנים של ילדיהם, והשוו אותם למשפחות יהודיות שלא חוו את הטראומה בשנות המלחמה. המחקר מצא קורלציה בין ההורים שחוו טראומה לבין הצאצאים שלהם בכל הקשור ליצירת תהליך אפיגנטי (מתילציה ב- DNA) על גבי גן המקודד לחלבון FKBP5. כלומר, הטראומה שנחשפו אליה ההורים במהלך השואה יצרה שינויים גנטיים (כלומר שינויים אפיגנטים של מתילציה על גבי ה- DNA) שהועברו אל ילדיהם אשר נולדו כמה שנים מאוחרות אחר כך. במילים אחרות, הטראומה שחוו ההורים בשואה "עברה" באמצעות הגנטיקה אל הצאצאים שלהם, שנולדו בשנים מאוחרות יותר, וניתן היה לזהות את זה באמצעות סמנים אפיגנטיים.
# להלן קישור למחקר:
http://www.biologicalpsychiatryjournal.com/…/S0006…/abstract
# הערות הסבר להבנת תקציר המחקר בקישור:
א. ציטוזין (Cytosine) הוא למעשה אחד הנוקליאוטידים (חומצת גרעין) הקיימים במבנה ה- DNA. המחקר הראה כי בעקבות החשיפה לטראומה, נוצר תהליך של מתילציה בציטוזין על גבי הגן המקודד ל- FKBP5. דבר שהגביר ביטוי הפעלתו גם בקרב ההורים שחוו את הטראומה בשואה וגם בקרב הצאצאים שלהם שנולדו דור אחרי.
ב. גן FKBP5 הוא גן המקודד לייצור חלבון FKBP5 (בשמו המלא נקרא FK506 binding protein 5). לחלבון זה קיימת השפעה על פעילות הורמונאלית של רצפטורים קורטיקו-סטרואידים. ברגע שחלבון זה מתבטא בכמות גבוהה בתוך התא, עולה הרגישות של הרצפטורים הללו... ומכאן עולה גם הסיכון לסטרס, לחץ נפשי, דיכאון וחרדה.
החוקר דניס נובל (חוקר ביולוגיה אבולוציונית) פרסם מאמר ב- 2013 ובו הוא מתאר כיצד תפסה הגישה האפיגנטית (היכולת להוריש תכונות נרכשות לצאצא) את מקומה של גישת ניאו-דרוויניזם בה נטען בעבר כי ההורשה היא גנטית קבועה, ורק מוטציות אקראיות ב- DNA הן אלו שעלולות לייצר שינוי הדרגתי בגנום באמצעות "הברירה הטבעית". דניס מתאר מספר מחקרים התומכים בהורשת תכונות נרכשות ביצורים רב-תאיים, כולל ביונקים.
קישור למאמר:
http://onlinelibrary.wiley.com/…/10.1113/expphysiol.201…/pdf
להלן סקירה מרתקת (2013) הבוחנת את האפשרות: האם שינויים אפיגנטיים הנגרמים על ידי גורמי סביבה שונים (סמים, תרופות, מתח נפשי, רעלנים, תזונה) עלולים להוריש לצאצא את הסיכון לחלות במחלות?
קישור למאמר:
http://www.nature.com/npp/journal/v38/n1/pdf/npp2012110a.pdf
להלן סקירה שפורסמה ב- 2012 במגזין הרפואי "אנדוקרינולוגיה", העוסקת באפשרות של השפעה אפיגנטית על השמנה ומחלת סוכרת בבני אדם.
קישור למאמר:
http://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/en.2011-1759
נ.ב טיפ אישי:
לפני שאסיים, בעבור אנשי המקצוע חובבי האפיגנטיקה, לאותם קוראים שמכנים את עצמם "תולעת ספרים" , אני רוצה להמליץ לכם לקרוא בזמנכם הפנוי את הספר המדעי (Textbook) העוסק בנושא של "אפיגנטיקה במחלות האדם". זהו ספר עב כרס (617 עמודים) שיצא לאור בשנת 2012, והוא עוסק בכל הנושאים הקשורים לתחום האפיגנטיקה. אני מביא לכם כעת את הקישור לכל הדפים הסרוקים של הספר לדף אינטרנטי אחד! אשתף אתכם שלאחר 4 חודשים של קריאה בהפסקות קצרות, סוף סוף סיימתי השבוע לקרוא את הספר כולו... ואני רוצה לשכנע את אנשי המקצוע כאן בפורום שהמאמץ לקריאת הספר במלואו שווה כל רגע של חוכמה ודעת. בעבור כל אנשי המדע וחובבי המקצוע, אני מקדיש לכם את הקישור הבא (הערה: מאחר והספר רב עמודים, ייתכן ותידרשו להמתין דקה שלמה בכדי לפתוח את הקישור של הספר במלואו. גלו סבלנות בפתיחת הקישור).
להלן הקישור לספר במלואו:
http://www.cs.uml.edu/~kim/epi_disease.pdf
לסיכום:
אכן גורמי סביבה שונים עלולים להשפיע על הדורות הבאים. ככל שחולפות השנים, ממצאים חדשים מלמדים אותנו שבניגוד למה שסברנו בעבר, גנים משתנים במהירות (לעיתים בתוך דור אחד בלבד) וכל חוויה שאנו עוברים עלולה להשפיע על התכונות שהורים יורישו לילדיהם. שאלות על השפעה אפיגנטית של תזונה וכושר גופני על צאצאים עדיין נשארות פתוחות והן טרם ברורות בתשובתן. יש צורך במחקרים גנטיים נוספים על בני אדם בכדי להוכיח אפשרות קיימת של הורשה אפיגנטית המגבירה סיכון למחלות כרוניות בצאצא, וגם בכדי להבין את המשמעות הקלינית לכך. ככל שחולף הזמן, תחום האפיגנטיקה מתקדם ותופס מקום של כבוד בעולם המחקר המדעי, זהו רמז לכך שהבריאות שלנו היום... היא בהחלט חלק אינטגראלי מהבריאות העתידית של דור "המחר".
מזה שנים רבות, בזכות הרפואה והמדע, כל אדם בר דעת מבין ויודע שגורמי סביבה שונים (תזונה, פעילות גופנית, טראומה, לחץ נפשי ואחרים) משפיעים על גופו של האדם הנחשף לגורמים הללו. גופו מגיב בהתאם לגורם החשיפה, והתגובה עלולה לבוא לידי ביטוי במגוון שינויים, כגון: שינוי בהרכב הגוף, שינויים הורמונאליים, שינויים פסיכולוגיים ושינויים פיסיולוגיים הבאים לידי ביטוי בבריאות ובחולי של אותו אדם. יחד עם זאת, עולה השאלה: האם גורמים אלו עשויים (לטובה) או עלולים (לרעה) להשפיע גם על הצאצאים העתידיים של אדם זה? האם גורמי סביבה אלו מסוגלים להשפיע על תכונותיהם, התנהגותם ובריאותם של צאצאים עתידיים, לעצב את דמותם הפיסית או הרוחנית ולקבוע את גורלם הבריאותי... הרבה לפני שבכלל נולדו?
למרות שעדיין רב הנסתר על הגלוי, קרוב לוודאי שהתשובה היא כן! וככל שחולפות השנים בתחום המחקר המדעי, אנו מבינים יותר ויותר את המנגנון כיצד זה קורה? לתחום הזה קוראים "אפיגנטיקה".
עד לפני מספר עשרות שנים (למעשה עד שנות ה- 40, שם החל לראשונה להיחקר תחום האפיגנטיקה בתחילת דרכו. תחום שתפס תאוצה של מחקר מדעי רק בשנים האחרונות) היה ברור לכולם שה-DNA של האדם הוא זה בלבד שעובר מהורה לצאצא, ולכן השפעות סביבתיות אשר חווה האדם לא ישפיעו כלל על הצאצאים שלו (כיוון שאין להשפעות אלה התבטאות בגנים, כך חשבו בעבר). על פי תורתו של דרווין (צ'ארלס רוברט דרווין, הידוע כ-"אבי תורת האבולוציה") היה ברור כי שינויים בגנום של האדם יופיעו רק במהלך אבולוציה של אלפי שנים, על פני מאות רבות של דורות, בדיוק כמו שהתפתח האדם הקדמון לאדם המודרני של היום. תורת דרווין לא לקחה בחשבון את האפשרות ששינויים כאלה בגנום האנושי עלולים/עשויים להופיע כבר אחרי 1-2 של דורות, לעבור מהורים לצאצאים! מהלך אפשרי שכזה כלל לא עלה על הדעת בתחום המדעי. האומנם?
תכירו את מדע האפיגנטיקה:
אפיגנטיקה היא ענף במדעי החיים החוקר האם (וכיצד?) יכול המבנה הגנטי של אורגניזם (ייצור חי) להשתנות במהלך חייו? ובמקרים יותר מורכבים, האם השינוי הזה מסוגל לעבור בתורשה לדור הבא של צאצאיו? תחום האפיגנטיקה הפך לאחד הנושאים היותר מרתקים בתחום המדע, במיוחד כי מדובר בשינויים שאינם ברצף ה- DNA עצמו, אלא בחומרים שונים הנקשרים אל ה- DNA ובתהליכים המתקיימים על המבנה שלו (מכאן גם מגיע השם אפיגנטיקה = "אפי" ביוונית זה "על גבי", ולכן אפיגנטיקה פירושה: על-תורשתי/ מעל הגנים / בנוסף למבנה הגנטי של ה- DNA).
למעשה, אפיגנטיקה (Epigenetics) היא תחום בביולוגיה העוסק בשינויים אפשריים של הפנוטיפ (הביטוי הפיזי של תכונה גנטית) על ידי גירויים מהסביבה החיצונית (כדוגמת דיאטה, לחץ נפשי, טראומה, אורח חיים ועוד). את השימוש הראשוני במושג אפיגנטיקה מייחסים לחוקר "קונרד הל וודינגטון", שבשנת 1942 הגדיר את האפיגנטיקה כענף בביולוגיה אשר עוסק באינטראקציות בין הגנים לתוצריהם, ובסופו של תהליך הופכות האינטראקציות הללו את הפנוטיפ ליצור חי. למעשה, שנות ה- 40 היו לתחילת הדרך בתחום האפיגנטיקה שבה העלו לראשונה השערות מדעיות שהסביבה כן מסוגלת להשפיע (לטוב ולרע) על צאצאיו של האדם. מאז התקופה ההיא, תחום זה עבר שינויים רבים במהלך השנים האחרונות והתייצב על משמעותו רק בשנות ה- 90. לבסוף, החל משנות ה- 2000 ואילך, כאשר מחקרי הגנטיקה והאמצעים הביו טכנולוגים לחקירה תפסו תאוצה רצינית, החלו לחקור יותר ויותר את הענף המרתק הזה ולהוכיח כי בטענה החדשה יש דברים בגו.
תחילת המחקרים המדעיים באפיגנטיקה החלו דווקא דרך מחקרים שאינם גנטיים, אלא דרך מחקרים תצפיתיים שבחנו התנהגות בקרב צאצאים (כלומר, האם התנהגות שנוצרה אצל אחד ההורים במהלך חייו של ההורה מועברת גם לצאצא שלו?). רק בהמשך, עם פיתוח שיטות מחקר מדעיות מתקדמות בתחום הגנטיקה, החלו לבצע גם מחקרים גנטיים לאיתור השינויים המבנים המתקיימים בגנים של ההורה ושל הצאצא.
כדוגמה לניסוי שלא כלל שיטות לחקירת מנגנון גנטי, אתאר מחקר על עכברים שנערך באוניברסיטת אמורי באטלנטה שמטרתו הייתה להוכיח השפעה אפיגנטית בקרב צאצאים (הערה: אני באופן אישי נגד מחקרים בבעלי חיים). במחקר נתנו החוקרים לעכברים מכות חשמל קלות בזמן שהם הריחו ריח של חומר הנקרא אצטופנון (Acetophenone, ריח המזכיר פריחה של עצי דובדבן). בכל פעם שהעכברים התכווצו ממכת החשמל ניתן להם במקביל גם החומר עם הריח הנוכחי. עם הזמן, כתוצאה מהשילוב של השניים, נוצרה התניה בקרב העכברים עד שהם החלו להתכווץ בכל פעם שנתנו להם להריח את האצטופנון, גם כאשר לא נתנו להם בכלל מכות חשמל. המעניין הוא, וזה החלק המרכזי במחקר, שהצאצאים שלהם, כולל הדור השלישי שאחרי, אופיינו גם הם בהתכווצות ופחד כאשר פוזר ריח האצטופנון, זאת למרות שאלו מעולם לא נחשפו למכות חשמל בתגובה לאותו הריח.
באופן דומה של הוכחת רמזים אפיגנטיים הקשורים בתכונות והתנהגויות שעוברות אל הצאצא, נעשו מחקרים גם על בעלי חיים נוספים, החל מדבורים ועד בעלי חיים יונקים. אומנם תחום המחקר בקרב בני אדם הוא לא רב במיוחד, אבל בחקר בני אדם נבדקה השפעה כזו בעיקר באוכלוסיות של ניצולי שואה וצאצאיהם, ויוצאי מלחמת וייטנאם וצאצאיהם. אוכלוסיות אלה נחשפו לגורמי טראומה בתקופתם וההשפעה לכך הופיעה גם בקרב הצאצאים שלהם עם סמנים המזכירים את החוויה שעברו הוריהם.
מחקרים הכוללים בדיקת שינויים גנטיים על פני ה- DNA, והסבר של המנגנון הביולוגי לכך, הם מחקרים הרבה יותר מורכבים ומסובכים. על מנת להוכיח במחקרים גנטיים כאלה שהורשה אפיגנטית אכן מתקיימת בבני אדם, יש להוכיח שהשינויים האפיגנטיים הללו מתקיימים בגמטות (גמטות הן תאי זוויג/ תאי רבייה/ תאי מין/ תאים המכילים מחצית מכמות הכרומוזומים שיש בשאר התאים האחרים בגוף. אצל אישה הגמטות הן תאי ביצית, ואצל הזכר הגמטות הן תאי זרע. מפגש בין התאים הללו יוצר את הצאצא המשותף שלהם יחד).
למעשה שינויים גנטיים המתקיימים בתאי המין עשויים (לטובה) או עלולים (לרעה) לעבור גם לצאצא, ומכאן אם ייווכח שינוי גנטי כזה אז זה יעיד על הורשה אפיגנטית לצאצאים בדור הבא. לעומת זאת, שינויים אפיגנטיים המתקיימים רק בתאים סומטיים (בגנטיקה המושג תא סומטי מתייחס לכל אחד מתאי הגוף שהוא אינו תא מין, לדוגמה: תאי עור, תאי שריר, תאי כבד וכדומה) למעשה ישפיעו רק על האדם עצמו הנושא את התאים שעברו שינוי, אך שינויים אלו לא אמורים לעבור לצאצאים העתידיים שלו, ובתנאי שתאי המין שלו לא עברו גם הם את השינוי הגנטי המדובר.
אם כך, הכיצד נסביר את המנגנון האפיגנטי שבו הגורמים הסביבתיים יכולים להשפיע על צאצאיו של האדם ולעבור אליו בתורשה? התשובה לכך קשורה בתהליכים משתנים המתקיימים על גבי ה- DNA, ולא במבנה ה-DNA עצמו. אספר לכם שבשנת 1975 הגנטיקאים ארתור ריגס מארה"ב ורובין הולידיי מבריטניה (כל אחד בנפרד) הגיעו לאותה מסקנה שהגנים הם אומנם קבועים, אך הם יכולים להתבטא באופן שונה בתגובה למערך שלם של גירויים חיצוניים. שני החוקרים הללו "זכו" להתעלמות של הממסד המדעי כיוון שהם בעצם קראו תיגר על קביעתו הנחרצת של דרווין, לפיה ה- DNA משתנה רק בתהליך איטי, ארוך וכזה הנמשך על פני דורות רבים במשך אלפי השנים. הם טענו בעצם שבתגובה לגירויים חיצוניים, תפקודו של ה- DNA עלול להשתנות מהר מאוד, אפילו בדור אחד בלבד. הטענה שלהם אז הקדימה את זמנה, כי לא היה לה מספיק גיבוי מדעי של מחקרים גנטיים כמו היום. כיום, בתחום המדע, אנו מבינים כי מלבד תרגום ה- DNA עצמו ליצירת חלבונים שונים וקבועים בתוך התא (כמו תבנית קבועה שנכתבה מראש) ישנם גם תהליכים נוספים שמתרחשים על גבי סליל ה-DNA, ובעצם הגנים שלנו משתנים על ידי הסביבה כל הזמן דרך "תגיות כימיות" שנקשרות ל- DNA והופכות לחלק אינטגראלי ממנו. תהליכים אלו הם למעשה תהליכים אפיגנטיים.
מספר מנגנונים גנטיים שונים תוארו בספרות המדעית עד כה (לפחות 5 מנגנונים כאלה) המביאים לשינוי מבני של סליל ה- DNA, או לייתר דיוק, לשינוי מבני של הכרומטין שהוא סליל ה- DNA יחד עם החלבונים הנלווים אליו. מבין ה- 5 המנגנונים, להלן שני מנגנונים עיקריים הנחקרים ביותר בתחום האפיגנטיקה:
א. מתילציה של סליל ה- DNA עצמו (תהליך הנקרא DNAme).
מתילציה היא תהליך כימי של חיבור קבוצת מתיל (CH3) לחומרים שונים בתא. במקרה הנוכחי של פוסט זה, מדובר במתילציה של נוקליאוטידים המרכיבים את ה- DNA.
ב. מודיפיקציות של היסטונים (תהליך הנקרא HPTMs).
היסטונים הם חלבונים כדוריים האחראיים לאריזת ה-DNA בכרומוזומים שבתוך גרעין התא, ולהם גם מעורבות בבקרה של ביטוי גנים (הפעלה או השתקה של ביטוי גנים שונים). מודיפיקציות של היסטונים כוללים מגוון תהליכים, בהם: מתילציה של היסטונים, פוספורלציה של היסטונים, אצטילציה של היסטונים, אוביקיוטציה של היסטונים... ועוד. גם במקרה זה, המודיפיקציה העיקרית המתרחשת בהסיטונים לאחר תהליך התרגום שלהם היא תהליך של מתילציה.
מעריכים כיום, שגורמי הסביבה החיצוניים שאנו נחשפים אליהם (לחץ נפשי, טראומה, פעילות גופנית, תזונה, תרופות, גירויים פסיכולוגיים ואורח חיים שונה) מגבירים את המתילציה על גבי סליל ה- DNA, או בחלבוני ההיסטון, ולמרות שהרכב הסליל עצמו לא משתנה, הביטוי שלו (הפעלה או השתקה) ביצירת החלבונים הנדרשים לתא כן ישתנה, ואם הוא יופיע גם בתאי מין אז השינוי הזה יהפוך להישאר קבוע בדורות הבאים. אם כך יהיה הדבר, אז התכונות הפיסיולוגיות של הצאצא, התגובות הפסיכולוגיות שלו, מדדי הבריאות והחולי שלו יושפעו מגירויים מקדימים אלו.
# להלן תמונה המתארת את שני המנגנונים האפיגנטיים שתיארתי להלן:
https://en.wikipedia.org/wiki/Epigenetics…
האם ישנם מחקרים גנטיים בבני אדם?
שינויים אפיגנטיים בבני אדם כבר הוכחו בתאים סומטיים (תאים שאינם תאי מין), דבר המעיד על שינויים בגנטיקה של האדם עצמו כתוצאה מחשיפה לגורם חיצוני כל שהוא. דוגמה אחת למחקר כזה הוא מחקר שפורסם בשנת 2012 אשר הראה כי לתזונה או לתרופות קיימת השפעה אפיגנטית. המחקר הראה ששתייה מופרזת של אלכוהול עלולה לגרום לשינויים נרחבים בביטוי גנים במוח האנושי, שחלקם תורמים להתמכרות לאלכוהול. בנתיחה לאחר המוות של מוחות אנושיים זיהו סמנים של שינויי הכרומטין במוח, לעומת אנשים שלא שתו אלכוהול. הבדלים של מתילציה ב- DNA ומודיפיקציה בהיסטונים נמצאו בין השניים.
# להלן קישור למחקר:
http://www.jneurosci.org/content/32/5/1884.full.pdf+html
ברגע שהחל חקר האפיגניקה לתפוס תאוצה בקיום מחקרים על בעלי חיים ממשפחת היונקים (גם בני אדם משתייכים לקבוצה זו), גברה הסקרנות המדעית סביב השאלה: האם גורמי סביבה שונים יכולים לגרום לאדם להוריש תכונות אפיגנטיות המובילות למחלות כרוניות בקרב הצאצא?
מחקר אפיגנטי פורץ דרך, בבני אדם, פורסם לאחרונה (לפני שלושה שבועות, 12.8.15) על יהודים ששרדו את השואה ועל הצאצאים שלהם. המחקר כלל 32 גברים ונשים יהודים, שהיו במחנות הריכוז בשואה, או שהיו עדים לזוועות ולעינויים, או שנאלצו להסתתר במהלך מלחמת העולם השנייה (אוכלוסייה זו הוגדרה כסובלת מטראומת אירועי השואה). במחקר ניתחו החוקרים גם את הגנים של ילדיהם, והשוו אותם למשפחות יהודיות שלא חוו את הטראומה בשנות המלחמה. המחקר מצא קורלציה בין ההורים שחוו טראומה לבין הצאצאים שלהם בכל הקשור ליצירת תהליך אפיגנטי (מתילציה ב- DNA) על גבי גן המקודד לחלבון FKBP5. כלומר, הטראומה שנחשפו אליה ההורים במהלך השואה יצרה שינויים גנטיים (כלומר שינויים אפיגנטים של מתילציה על גבי ה- DNA) שהועברו אל ילדיהם אשר נולדו כמה שנים מאוחרות אחר כך. במילים אחרות, הטראומה שחוו ההורים בשואה "עברה" באמצעות הגנטיקה אל הצאצאים שלהם, שנולדו בשנים מאוחרות יותר, וניתן היה לזהות את זה באמצעות סמנים אפיגנטיים.
# להלן קישור למחקר:
http://www.biologicalpsychiatryjournal.com/…/S0006…/abstract
# הערות הסבר להבנת תקציר המחקר בקישור:
א. ציטוזין (Cytosine) הוא למעשה אחד הנוקליאוטידים (חומצת גרעין) הקיימים במבנה ה- DNA. המחקר הראה כי בעקבות החשיפה לטראומה, נוצר תהליך של מתילציה בציטוזין על גבי הגן המקודד ל- FKBP5. דבר שהגביר ביטוי הפעלתו גם בקרב ההורים שחוו את הטראומה בשואה וגם בקרב הצאצאים שלהם שנולדו דור אחרי.
ב. גן FKBP5 הוא גן המקודד לייצור חלבון FKBP5 (בשמו המלא נקרא FK506 binding protein 5). לחלבון זה קיימת השפעה על פעילות הורמונאלית של רצפטורים קורטיקו-סטרואידים. ברגע שחלבון זה מתבטא בכמות גבוהה בתוך התא, עולה הרגישות של הרצפטורים הללו... ומכאן עולה גם הסיכון לסטרס, לחץ נפשי, דיכאון וחרדה.
החוקר דניס נובל (חוקר ביולוגיה אבולוציונית) פרסם מאמר ב- 2013 ובו הוא מתאר כיצד תפסה הגישה האפיגנטית (היכולת להוריש תכונות נרכשות לצאצא) את מקומה של גישת ניאו-דרוויניזם בה נטען בעבר כי ההורשה היא גנטית קבועה, ורק מוטציות אקראיות ב- DNA הן אלו שעלולות לייצר שינוי הדרגתי בגנום באמצעות "הברירה הטבעית". דניס מתאר מספר מחקרים התומכים בהורשת תכונות נרכשות ביצורים רב-תאיים, כולל ביונקים.
קישור למאמר:
http://onlinelibrary.wiley.com/…/10.1113/expphysiol.201…/pdf
להלן סקירה מרתקת (2013) הבוחנת את האפשרות: האם שינויים אפיגנטיים הנגרמים על ידי גורמי סביבה שונים (סמים, תרופות, מתח נפשי, רעלנים, תזונה) עלולים להוריש לצאצא את הסיכון לחלות במחלות?
קישור למאמר:
http://www.nature.com/npp/journal/v38/n1/pdf/npp2012110a.pdf
להלן סקירה שפורסמה ב- 2012 במגזין הרפואי "אנדוקרינולוגיה", העוסקת באפשרות של השפעה אפיגנטית על השמנה ומחלת סוכרת בבני אדם.
קישור למאמר:
http://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/en.2011-1759
נ.ב טיפ אישי:
לפני שאסיים, בעבור אנשי המקצוע חובבי האפיגנטיקה, לאותם קוראים שמכנים את עצמם "תולעת ספרים" , אני רוצה להמליץ לכם לקרוא בזמנכם הפנוי את הספר המדעי (Textbook) העוסק בנושא של "אפיגנטיקה במחלות האדם". זהו ספר עב כרס (617 עמודים) שיצא לאור בשנת 2012, והוא עוסק בכל הנושאים הקשורים לתחום האפיגנטיקה. אני מביא לכם כעת את הקישור לכל הדפים הסרוקים של הספר לדף אינטרנטי אחד! אשתף אתכם שלאחר 4 חודשים של קריאה בהפסקות קצרות, סוף סוף סיימתי השבוע לקרוא את הספר כולו... ואני רוצה לשכנע את אנשי המקצוע כאן בפורום שהמאמץ לקריאת הספר במלואו שווה כל רגע של חוכמה ודעת. בעבור כל אנשי המדע וחובבי המקצוע, אני מקדיש לכם את הקישור הבא (הערה: מאחר והספר רב עמודים, ייתכן ותידרשו להמתין דקה שלמה בכדי לפתוח את הקישור של הספר במלואו. גלו סבלנות בפתיחת הקישור).
להלן הקישור לספר במלואו:
http://www.cs.uml.edu/~kim/epi_disease.pdf
לסיכום:
אכן גורמי סביבה שונים עלולים להשפיע על הדורות הבאים. ככל שחולפות השנים, ממצאים חדשים מלמדים אותנו שבניגוד למה שסברנו בעבר, גנים משתנים במהירות (לעיתים בתוך דור אחד בלבד) וכל חוויה שאנו עוברים עלולה להשפיע על התכונות שהורים יורישו לילדיהם. שאלות על השפעה אפיגנטית של תזונה וכושר גופני על צאצאים עדיין נשארות פתוחות והן טרם ברורות בתשובתן. יש צורך במחקרים גנטיים נוספים על בני אדם בכדי להוכיח אפשרות קיימת של הורשה אפיגנטית המגבירה סיכון למחלות כרוניות בצאצא, וגם בכדי להבין את המשמעות הקלינית לכך. ככל שחולף הזמן, תחום האפיגנטיקה מתקדם ותופס מקום של כבוד בעולם המחקר המדעי, זהו רמז לכך שהבריאות שלנו היום... היא בהחלט חלק אינטגראלי מהבריאות העתידית של דור "המחר".
נערך לאחרונה ע"י מנהל:
